托法替布在类风湿关节炎中的临床应用进展

[摘要]托法替布是一类新型的治疗类风湿关节炎的靶向药物,随着进入医保,托法替布将迎来新时代。本文分别对其疗效和安全性做了综述。总的说来,托法替布疗效明确,不良反应低,安全性可控,与生物制剂相比,具有可以口服的优势,对于传统改善病情的抗风湿药和生物制剂疗效不佳或不能耐受的患者,是不错的选择,但其在中国人群的有效性和安全性尚需更多的研究数据来证实。

[关键词]托法替布;类风湿关节炎;临床疗效;安全性

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis ,RA)是一种慢性的、进展性的全身性自身免疫系统疾病,以关节病变为主,其主要临床表现为侵蚀性关节炎。关节软骨和骨质的不断破坏,最终导致关节的畸形,甚至功能的丧失。在治疗上,改善病情的抗风湿药(DMARDs),如:甲氨蝶呤、来氟米特等是治疗RA的基石[1-2],随着生物制剂的兴起,阿达木单抗、肿瘤坏死因子拮抗剂等也被广泛用于RA的治疗[3]。而靶向合成的DMARDs是一类抑制Janus 激酶(Janus Kinase,JAK)的新型制剂,代表药物托法替布(商品名:尚杰),2012年首先在美国上市,2017年进入中国。临床上对于传统DMARDs和生物制剂效果不佳或不能耐受的RA患者,托法替布是一个理想的替代药品[4],但由于价格昂贵,临床上的使用受限,但随着进入医保,托法替布将进入一个全新的时代,本文拟对托法替布的疗效及安全性做一个综述分析,以便为临床医生提供更有价值的参考。

1 临床疗效

据研究显示,JAK激酶在RA的病理炎症过程中起着至关重要的作用,RA作为一种免疫介导的疾病,细胞因子通过JAK激酶完成细胞内信号的转运,因此JAK是一个重要的治疗靶点[5]。托法替布为选择性的JAK抑制剂,主要通过抑制JAK1和JAK2,阻断多种细胞炎症因子的转录,从而抑制RA的免疫和炎症反应[6]。继2012年托法替布首先在美国上市后,随后在日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等50多个国家和地区均获得上市批准。在一项双盲、 空白- 对照、平行设计、持续6个月的Ⅲ期临床试验[7],611名患者被纳入研究,结果提示托法替布单一疗法能明显改善RA患者的症状和体征,提高患者的身体机能。另一项在美国做的随机对照的Ⅲ期临床实验[8]以甲氨蝶呤为对照组,这是首个对托法替布和甲氨蝶呤在治疗RA的疗效比较研究。分别比较不同剂量组的托法替布(5mg bid和10mg bid)和甲氨蝶呤对活动性RA的临床疗效。实验结果证实了托法替布比甲氨蝶呤起效更快,以患者疾病的整体评估、疼痛及身体功能为评估指标,不同剂量组托法替布相比甲氨蝶呤,均具有显著性差异,托法替布的临床获益超过24个月。同样是Ⅲ期临床实验,以中国人为研究对象的一项研究[9],托法替布与传统DMARDs联合使用治疗对传统DMARDs和生物制剂效果不佳的RA患者,对照组为安慰剂+传统DMARDs,结果显示托法替布同样能显著改善中国人群RA患者与健康相关的生活质量、身体机能和疼痛。托法替布上市后,仍然有很多医学工作者对其临床疗效做更深入的研究。多项研究[10-12]都证实托法替布在治疗RA具有显著的疗效,稳定疗效可长达四年。Charles-Schoeman C[13]等人分别以对传统DMARDs和生物制剂反应不佳的RA患者为研究对象,与安慰剂相比,托法替布对这两类人群均显示出明显的临床效应,对传统DMARDs反应不佳的RA患者,托法替布表现出比对生物制剂反应不佳的RA患者更好的疗效。关于托法替布与生物制剂疗效的比较研究,临床数据较少,Machado MAÁ[14]等人进行了一项队列研究,21832名RA患者纳入研究,0.8%患者使用托法替布,24.7%患者使用传统DMARDs,61.2%患者使用肿瘤坏死因子拮抗剂,剩余的13.3%使用非肿瘤坏死因子拮抗剂的生物制剂,它们的治疗有效率分别为15.4%、11.1%、18.6%和19.8%,经数据分析,托法替布与非肿瘤坏死因子拮抗剂具有相似的有效率,而传统DMARDs的有效率最低。van Vollenhoven RF等人[15]比较托法替布和阿达木单抗的临床有效性,结果提示二者的治疗效果不存在显著性差异。

2 安全性

药品是关乎生命健康的特殊产品,因此,评价一个药品的优劣,不能仅仅看它的疗效,同时还需要评估它的安全性。托法替布最常见的严重不良反应是严重感染[16],包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹[17]、泌尿系统感染, 此外,还有结核感染和机会性感染[18]。恶性肿瘤和淋巴增生性疾病也是托法替布的不良反应。一项覆盖全球、非盲、长达9.5年的研究[19],纳入4481名使用托法替布的RA患者,52%患者在服用的过程中中止使用本品,其中24%因为药物不良反应,4%因为药物疗效不显著。不良反应导致的停药率为6.8%,所有的不良反应中,带状疱疹占3.4%,严重感染占2.4%,恶性肿瘤占0.8%。而在加拿大的一项研究[20],托法替布治疗RA不良反应发生率为26.9%。Lee EB[12]等人的研究提示亚太地区使用本品感染发生率高于其他地区。一项汇总了Ⅱ期、Ⅲ期临床试验及远期临床研究的数据,分析托法替布治疗RA的感染及全因死亡率[21],严重感染的发生率为3.09%,随着治疗时间的延长,这个比率保持稳定。年龄、激素用量、糖尿病和托法替布剂量是严重感染发生的独立危险因素。该研究数据最后得出这样的结论:与生物制剂相比,托法替布在治疗RA出现的感染与死亡的总体概率是相似的。另一项mata分析[22]也提示托法替布治疗中度至重度活动性RA所致的严重感染与生物制剂相当。总的来说,托法替布不良反应低,安全性是可控的,患者并发严重感染和恶性肿瘤事件的发生率并不高于生物制剂[12]

3 讨论

综上所述,托法替布作为新型靶向制剂,治疗RA的疗效是毋庸置疑的。与传统改善病情的抗风湿药的甲氨蝶呤相比,起效更快,疗效更佳。与生物制剂相比,托法替布疗效上不输生物制剂,但是它却具有可以口服的优势,可以克服生物制剂需要注射所带来的疼痛和不便,而在备受关注的严重感染和恶性肿瘤的不良反应上,托法替布与生物制剂相当。美国一项邮件问卷调查发现,相比于生物制剂,56.4%的患者更愿意使用托法替布[23]。对于之前使用过传统DMARDs或生物制剂,但是效果不佳的RA患者,托法替布仍然显示出较好的疗效,我国FDA批准其适应症为甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎患者。中国是一个人口大国,RA的发病率为0.42%,约有500万的患病人群,随着托法替布进入医保的目录,将会有越来越多的临床医生和患者选择本品,托法替布给中国广大 RA 患者带来福音的同时,其在中国人群的有效性和安全性尚需临床工作者开展更多的临床研究来全面的评估。