盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为

要制备日服 1次的盐酸伊伐布雷定(IVB)单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法,单因素考察助悬剂、促渗剂和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯(PEO)的用量、控释衣膜中聚乙二醇(PEG)的比例和包衣增重进行3因素3水平的正交设计。最终处方为 IVB 16. 25 mg,PEO N80 60 mg,羟丙甲基纤维 E5 10 mg,乳糖 111. 75 mg,硬脂酸镁2 mg;包衣液中 PEG 15%,醋酸纤维素 85%,包衣增重 7. 5%。体外释药行为表明,药物释放不受环境 pH影响,无剂量倾泻风险,释药动力为膜内外渗透压差。IVB渗透泵片能够降低给药次数,提高患者的顺应性,具有临床应用价值。

关键词 伊伐布雷定;渗透泵;制备;体外释放;正交设计;剂量倾泻

心力衰竭是由多种原因引起的心脏结构和功能异常,导致心室收缩或舒张障碍,继而引发临床综合征。盐酸伊伐布雷定(ivabradine hydrochlo⁃ride,IVB)是慢性心力衰竭的新型治疗药物,特异性抑制窦房结细胞的起搏电流,降低心率,减轻心脏负荷。其优点在于对血压和心肌收缩均无影响[1],适用于患有高血压、糖尿病等合并症的患者。

IVB为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅰ类药物,具有高溶解性、高渗透性,消除半衰期仅为 2 h,食物会影响药物的吸收。目前已上市的产品仅有速释片和溶液剂,为增加吸收,给药方式为每日 2 次随餐服用。心率下降程度与 IVB 及其主要代谢物的血药浓度呈线性[2],有超过 3. 3% 的患者出现心动过缓的不良反应[3],可能与服用速释片后血药浓度上升过快使心率骤降有关。IVB 的适应证为慢性心力衰竭、心绞痛等心血管病,需长期服用,制成缓控释制剂能够降低给药次数,提高患者顺应性,具有临床价值[4-5]。

渗透泵片的优势在于不易受胃肠蠕动和环境的影响[6]。初级渗透泵由单层片芯、控释衣膜和释药孔构成,水分经半透膜进入片芯使高分子材料溶胀或渗透压活性物质溶解,膜内外形成渗透压差成为促进药物释放的动力[7]。初级渗透泵只适用于易溶性药物,释药后期速率减慢,终点较低。在此基础上又发展出推拉型渗透泵、微孔渗透泵和 3 层渗透泵等剂型[8],但是制备工艺复杂、成本较高。

本研究制备的 IVB 单层渗透泵控释片每日仅需服用 1 次,无需随餐,尤其适用于慢性心血管病的治疗。渗透泵片受体内 pH 环境影响小且能够延长药物作用时间,平稳血药浓度,提高药物的安全性。

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