达比加群酯市场调查

基本信息

中文名称:达比加群酯

中文别名:3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯

英文名称:dabigatran etexilate,BIBR-1048MS, BIBR-1048

英文别名:N-[[2-[[[4-[[[(Hexyloxy)carbonyl]aMidino]iMinoMethyl]phenyl]aMino]Methyl]-1- Methyl -1H-benziMidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridyl-beta-alanine,ethyl ester

CAS:211915-06-9

分子式:C34H41N7O5

分子量:627.74

分子结构式:

熔点: 128-129°

密度: 1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

酸度系数(pKa):9.88±0.46(Predicted)

商品名:泰毕全, Pradaxa

剂型规格:胶囊 (1)110mg(以达比加群酯计)和(2)150mg(以达比加群酯计)

适用症:预防关节置换术后血栓形成,预防心房颤动患者脑卒中。

用法和用量:

  • 在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能受损的患者(即CrCL < 30 mL/min)。用一大杯水送服,餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。
  • 成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。
  • 存在高出血风险的患者,推荐剂量为每日口服220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次

【药理作用】 通过直接抑制凝血酶,达比加群及其活性代谢产物防止血栓的发展。既自由和血块方向凝血酶,凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用。 达比加群延长APTT的,ecarin凝血时间(ECT)的,在治疗剂量和TT。随着剂量为150毫克,每天两次,平均峰值约为2倍APTT的控制,12小时后,最后一剂的中位数是1.5倍APTT的控制。国际标准化比值(INR)相对不敏感的达比加群活动。

【药代动力学】 达比加群酯经口服后在胃肠内迅速吸收,0.5~2.0h达到峰浓度,餐后服用延迟2.0h。半衰期14~17h,多次给药3d后血药浓度达稳态,生物利用度约为6.5%。酸性环境有利于助于达比加群酯溶解吸收,Ph>4.0时几乎不溶,故其胶囊制剂为酒石酸颗粒。末相表观分布容积平均值为1860L,无剂量依赖性。 达比加群酯现在非特异性酯酶作用下水解为BIBR087SE和BIBR951CL两个中间体,再进一步水解为达比加群,达比加群与葡萄糖醛酸共价结合为葡萄糖醛酸苷发挥药理作用。主要经肾脏排泄,极少量精细胞色素P450酶系统代谢,在尿液和粪便中检出的I相代谢产物仅占给药剂量的0.6%和5.8%左右。另外随着年龄增加及肾脏功能减退,药物消除时间延长。

 

市场背景和专利信息

静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后的常见并发症,严重者甚至可危及患者的生命,为此术后需常规应用抗凝血药物。最初临床上常用的抗凝血药物以肝素类药物和华法林为主。传统肝素类药物口服无效,须经皮下、肌肉或静脉注射,仅限于医院内使用,既增加患者的痛苦又增加其医疗费用。

华法林虽然可以口服,但必须严格掌握治疗指征,在无凝血酶原测定的条件下不能使用;此外华法林的个体差异较大,治疗期间需严密观察病情,并依据凝血酶原时间随时调整用量;由于华法林是间接作用的抗凝药物,半衰期长,服药5-7 日才能达稳态,因此,维持量足够与否必须观察5-7 日后方能定论;另外,华法林的药物相互作用非常普遍,已发现有数十种药物如奎诺酮、大环内酯类抗生素等能与其发生药物相互作用。因而,临床迫切需要一种可以口服用药、无需临床严密监测并可在家里服用的新型抗凝血药物。

达比加群酯是继华法林之后美国食品与药品管理局批准的又一种新型口服抗凝血药物,属非肽类的凝血酶抑制剂,通过特异性和选择性地阻断凝血酶(游离型或结合型)的活性而发挥抗凝效果。具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展,具有里程碑意义。口服经胃肠Chemicalbook吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群,通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群还可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用。

在2009年欧洲心脏病学会年会上,德国勃林格殷格翰公司首次公布迄今为止最大型的房颤转归临床试验-RE-LY(新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价)研究数据。结果显示:与良好对照的华法林治疗组相比,达比加群酯可显著降低卒中和栓塞性疾病(包括出血性卒中)的风险,显著降低出血(包括致命性出血和颅内出血)的发生,显著降低血管死亡率。研究结果还表明,达比加群酯提供了有效、稳定的抗凝效果,无需常规监测凝血功能和调整用药剂量。

达比加群酯( dabigatran etexilate,商品名:Pradaxa)由德国勃林格殷格翰( Boehringer Ingelheim)司研发,EMA首先批准达比加群酯的适应症是髋关节与膝关节置换术后的血栓预防。2008年4月达比加群酯首先在德国和英国上市,随后在40多个国家获准上市并广泛应用于择期全髋/膝关节置换术后患者深静脉血栓的一级预防。

2010年10月,美国食品与药品管理局FDA正式批准达比加群酯上市销售,适应症为心房颤动(AF)引发的中风预防。AF是最常见的心律失常之一,在所有年龄人群中发病率达1%,在80岁以上人群中发病率达10%。它几乎见于所有的器质性心脏病,在非器质性心脏病也可发生。医学界普遍认为,由房颤(AF)导致中风的预防用药有很大的市场机会,前景广阔。

2013年5月,德国勃林格殷格翰公司生产的新型口服抗凝药泰毕全®已获我国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证,在国内上市。

甲磺酸达比加群酯原始化合物专利(第98802623.6号专利,2018年2月15日失效)与晶型专利(第200480024952.1号专利,2024年8月23日失效)

 

国内厂家

从国内申报厂家来看,共有19个厂家提交了仿制药品的注册申请,其中有7家已经完成临床试验,包括浙江华海、齐鲁制药、南京海辰、成都苑东生物、成都倍特药业、江苏豪森、正大天晴,其中正大天晴已经获得首仿批准文号。

国内获得批文生产厂家:

批准文号/注册证号 上市许可持有人 药品名称 剂型 批准日期
H20170148; H20170135 Boehringer Ingelheim International GmbH 达比加群酯胶囊 胶囊剂 110mg 2013/2/22
H20170149; H20170136 Boehringer Ingelheim International GmbH 达比加群酯胶囊 胶囊剂150mg 2013/2/22
国药准字H20203098 正大天晴药业集团股份有限公司 达比加群酯胶囊 胶囊剂110mg 2020/3/17
国药准字H20203097 正大天晴药业集团股份有限公司 达比加群酯胶囊 胶囊剂75mg 2020/3/17

国内制剂参考价格:

商品名 生产厂家 产品名称 规格 参考价格
泰毕全 Boehringer Ingelheim International GmbH 达比加群酯胶囊 胶囊剂 110mg*10s 165¥
泰毕全 Boehringer Ingelheim International GmbH 达比加群酯胶囊 胶囊剂150mg*10s 220¥
安尔顺 正大天晴药业集团股份有限公司 达比加群酯胶囊 胶囊剂110mg*30粒 375¥
安尔顺 正大天晴药业集团股份有限公司 达比加群酯胶囊 胶囊剂 75mg*30粒 255¥

 

国外厂家

目前FDA已经批准Hetero 和Alkem 两家公司的仿制药上市,且受限于专利,仅批准50mg和150mg规格。

FDA的letter中明确表示:“However, we are unable to grant final approval to your Dabigatran Etexilate Capsules, 110 mg, at this time because of the exclusivity issue noted below. Therefore, your ANDA is approved insofar as it pertains to Dabigatran Etexilate Capsules, 75 mg and 150 mg. Your Dabigatran Etexilate Capsules, 110 mg, is tentatively approved.”

另外,还有4家公司已经获得FDA的临时批准,分别是GLENMARK PHARMS LTD,ALEMBIC PHARMS LTD,DR REDDYS LABS LTD和TEVA PHARMS USA。

FDA橙皮书数据:

编号 活性成分 商品名 剂型 给药途径 规格 厂家 国家 批准日期
A208040 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE CAPSULE ORAL EQ 75MG BASE ALKEM LABORATORIES LTD 印度 11-Mar-20
A208040 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE CAPSULE ORAL EQ 150MG BASE ALKEM LABORATORIES LTD 印度 11-Mar-20
N022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE PRADAXA CAPSULE ORAL EQ 75MG BASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS INC 德国 19-Oct-10
N022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE PRADAXA CAPSULE ORAL EQ 110MG BASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS INC
原研厂家
德国 19-Oct-10
N022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE PRADAXA CAPSULE ORAL EQ 150MG BASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMACEUTICALS INC 德国 19-Oct-10
A207961 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE CAPSULE ORAL EQ 75MG BASE HETERO LABS LTD UNIT III 印度 6-May-20
A207961 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE CAPSULE ORAL EQ 150MG BASE HETERO LABS LTD UNIT III 印度 6-May-20

持有DMF的原料药厂家:

DMF# SUBJECT STATUS TYPE SUBMIT DATE HOLDER 国家
27037 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE [ROUTE CODE - "DE"] A II 6/29/2013 MSN LABORATORIES PRIVATE LTD 印度
27620 DABIGATRAN ETEXILATE METHANESULFONATE A II 10/1/2013 ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA SA 波兰
27781 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 12/31/2013 ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD 印度
27892 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 3/25/2014 GLENMARK LIFE SCIENCES LTD 印度
27960 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 4/4/2014 DR REDDYS LABORATORIES LTD 印度
28029 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 3/28/2014 APOTEX PHARMACHEM INDIA PVT LTD 加拿大
28039 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 4/11/2014 LUPIN LTD 印度
28118 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 4/27/2014 TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD 以色列
28177 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 8/5/2014 HETERO DRUGS LTD 印度
28231 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 5/27/2014 MEDICHEM MANUFACTURING MALTA LTD 马耳他
28285 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 5/29/2014 CADILA HEALTHCARE LTD 印度
28352 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE (FORM-I) A II 7/7/2014 NEULAND LABORATORIES LTD 印度
28395 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 8/22/2014 SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD 印度
28419 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 7/10/2014 ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO LTD浙江华海 中国
28442 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 7/15/2014 AUROBINDO PHARMA LTD 印度
28475 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE FORM-I I II 7/25/2014 INTAS PHARMACEUTICALS LTD 印度
29270 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE I II 6/26/2015 ESTEVE QUIMICA SA 西班牙
29668 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 9/29/2015 MICRO LABS LTD 印度
30404 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 3/31/2016 PIRAMAL ENTERPRISES LTD 印度
30460 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 4/5/2016 SOLARA A PHARMA SCIENCES LTD 印度
31383 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 3/27/2017 JUBILANT GENERICS LTD 印度
31613 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE I II 3/25/2017 HIKAL LTD 印度
32782 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 4/21/2018 JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICAL CO LTD江西同和药业 中国
32941 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 6/29/2018 HISUN PHARMACEUTICAL NANTONG CO LTD海正药业 中国
33112 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 9/28/2018 BIOCON LTD 印度
35253 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE A II 9/28/2020 SRINI PHARMACEUTICALS PRIVATE LTD 印度

 

国外抗血栓药物市场情况

1.1 批准情况

1939 年,肝素钠(Heparin sodium)成为第一个获得美国食品药品监督管理局(简称 FDA)批准的抗凝血药物,如下表所示。1950 年 4 月,由Endo Pharms 申请 Percodan 是美国 FDA 批准的第一个阿司匹林药物。此后,美国 FDA 已批准超过90 种不同的阿司匹林药物,应用于血栓性疾病临床治疗。1987 年,由日本 Ono&Kissei 公司共同研发的奥扎格雷(Xanbao)获得日本药监局(PMDA)批准,并开始应用于临床,成为全球第一支获批上市的强力血栓合成酶抑制剂。与阿司匹林通过抑制环氧酶来阻止血小板聚集不同,奥扎格雷是通过抑制血栓素 A2 合成酶和拮抗 TXA2 受体,从而产生抗血小板聚集的作用。截至 2019 年 7 月,有35 种不同的奥扎格雷药物获得日本 PMDA 批准。德国 Boehringer - Ingelheim 公司研制的双嘧达莫(Persantine)在 1961 年获得美国 FDA 批准,成为全球首个环核苷酸磷酸二酯酶抑制药。CentocorInc 公司研制的阿昔单抗(Reopro)于 1993 年成为首个获得美国 FDA 批准 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂,它既能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板凝集,还具有抗凝、抑制趋化及促进平滑肌细胞凋亡的作用。1997 年,Sanofi - Aventis 公司研制的氯吡格雷药物(Plavix)是美国 FDA 唯一推荐的治疗经皮冠状动脉介入治疗稳定型冠状动脉疾病及溶栓治疗的 ST 段抬高型心肌梗死的 P2Y12 抑制剂。

1.2 全球市场情况

据全球畅销药物数据统计,全球销售量前五的抗血栓药物有利伐沙班、阿哌沙班、依诺肝素、氯砒格雷、替奈镨酶。2005 - 2006 年,全球抗血栓药物市场总额均保持在 100 亿美元以上,2007-2011 年抗血栓药物市场总额保持较快增长,在140 ~180 亿美元,氯吡格雷位居销售额榜首;由于 2012 年氯吡格雷等核心产品专利到期,全球抗血栓药物市场出现短暂的下滑;随着利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班等新药的不断上市,全球抗血栓药物市场再次呈现增长态势,2017 年市场规模达 235 亿美元,其中,拜耳/强生生产的利伐沙班片作为治疗血栓性疾病的直接凝血酶抑制剂,以 61.47 亿美元的年收入入围同年全球前十大畅销药物榜单。百时美施贵宝公司生产的阿哌沙班片销售额逐年增长,2014 年年销售额为 7.74亿美元,到 2017 年增长为 49.7 亿美元,销售额仅次于拜耳/强生生产的利伐沙班片。

据统计数据显示,利伐沙班全球销售额分别为2009年0.27亿美元,2011年0.96亿美元,

2012年2.39亿美元,2013年21.25亿美元,2014年37.53亿美元,2015年44.86亿美元,2016年55.38亿美元,2017年61.47亿美元,2018年67.25亿美元,2019年69.07亿美元。

根据药物综合数据库(PDB),在全球上市的口服抗凝药中,主要被格雷类沙班类盘踞。自2014年开始,氯吡格雷市场份额持续走低,而沙班类逐渐占据主导地位。

2017年,全球抗血栓药销售额为338亿美元(下图)。利伐沙班2018财年拜耳/强生销售业绩为65.68亿美元。阿哌沙班BMS/辉瑞2018财年销售业绩为98.72亿美元。艾多沙班2017年全球销售额为7.11亿美元,2018年全球销售额约10亿美元。

国内市场情况:

我国公立医疗机构终端抗血栓药物市场销售额自 2013 年持续保持增长态势,2018 年市场规模达到 313.58 亿元,同比 2017 年增长 19.46%。硫酸氢氯吡格雷片、低分子量肝素钙注射液、伊诺肝素钠注射液、利伐沙班片、注射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素钙注射液、贝前列素钠片、肝素钠注射液、注射用低分子量肝素钙等抗血栓药物销售额位列前 10 名,而且在排名前7名药物的销售额均超过10 亿元,硫酸氢氯吡格雷片以 122.4亿元的销售额位居首位,而替格瑞洛片以 68.95%的增速成为增长最快的抗血栓药物的市场份额。

参考资料:抗血栓药物研发和市场分析

根据艾昆纬2018MAT12月数据显示:中国抗凝药销售额是88.6亿元,增长率达29.1%, 肝素类占比最大(72.9%);肝素市场已逐步被NOAC蚕食(14年~18年下降13%)。口服抗凝药销售额是17.2亿元(NOAC-16.2亿元,其中利伐沙班12.2亿;达比加群酯3.8亿;阿哌沙班0.2亿)。

来自正大天晴

利伐沙班国内销售额分别为:2009年0.027亿元2011年0.40亿元,2012年0.8亿元,2014年1.27亿元,2015年1.65亿元,2016年2.65亿元,2017年8.7亿元,2018年28亿元。